Năm 1804, Vùng đất mua Louisiana đã khởi động sự quan tâm của người Mỹ mở rộng lãnh thổ về duyên hải phía tây. Vài tuần sau khi mua vùng đất nói trên, Tổng thống Thomas Jefferson, một người luôn cổ vũ việc mở rộng lãnh thổ về phía tây, đã xin Quốc hội Hoa Kỳ chi 2.500 đô la Mỹ cho cuộc thám hiểm.

Thomas Jefferson đã từng nghĩ đến một cuộc thám hiểm như vậy từ lâu nhưng quan ngại về sự nguy hiểm. Trong lúc ở Pháp từ năm 1785 đến 1789, ông đã có nghe một số các kế hoạch về việc làm sao thám hiểm Tây Bắc Thái Bình Dương tốt hơn. Năm 1785, Jefferson biết rằng Vua Louis XVI của Pháp có kế hoạch phái một đoàn người thực hiện sứ mệnh tại đó với vai trò được tường trình là một cuộc thám hiểm chỉ đơn giản về khoa học. Jefferson thấy điều đó đáng nghi ngờ và bằng chứng do John Paul Jones đưa ra đã xác nhận được những điều đáng nghi ngờ này. Trong một sự kiện, đoàn sứ mệnh này đã bị thời tiết xấu gây thiệt hại sau khi rời Vịnh Botany năm 1788. Năm 1786 John Ledyard, đi thuyền cùng Thuyền trưởng James Cook đến Tây Bắc Thái Bình Dương, đã bảo với Jefferson rằng ông dự định đi bộ băng qua Siberia, lái một chiếc tàu buôn da thú của Nga vượt đại dương, và rồi đi bộ cả đường đến thủ đô Mỹ. Vì Ledyard là một người Mỹ nên Jefferson hy vọng rằng ông ấy sẽ thành công. Ledyard đã thực hiện chuyến đi xa cho đến Siberia khi Nữ hoàng Catherine II của Nga bắt được ông và trục xuất ông về Ba Lan.[1]

Cuộc thám hiểm của người Mỹ đến tây bắc Thái Bình Dương có ý định là nghiên cứu các bộ lạc người bản thổ Mỹ, thực vật, địa chất, địa hình miền Tây và đời sống hoang dã trong vùng này cũng như lượng định sự quấy nhiễu tiềm tàng của những thợ săn và thợ đánh bẫy thú người Canada gốc Pháp và người thuộc Vương quốc Anh. Những người thợ săn và đánh bẫy này đã thiết lập hoạt động của họ khá chu đáo trong vùng này từ trước.

Jefferson chọn Meriwether Lewis dẫn đầu đoàn thám hiểm mà sau đó được biết với cái tên Corps of Discovery. Trong một lá thư đề ngày 20 tháng 6 năm 1803, Jefferson viết cho Lewis như sau:[2]

Lewis chọn William Clark làm người đồng hành. Vì sự chậm trễ quan liêu của Lục quân Hoa Kỳ, Clark chỉ chính thức mang cấp bậc thiếu úy vào lúc đó nhưng Lewis đã che giấu sự việc này với các thành viên của đoàn thám hiểm và cùng chia quyền lãnh đạo cuộc thám hiểm với Clark và luôn gọi Clark bằng cấp bậc "Đại úy".[3]